流行病学调查显示遗传因素在强直性脊柱炎发病中起着重要作用。强直性脊柱炎患者亲属中发病率比一般人高很多。一个家族中常有2个以上成员发生强直性脊柱炎。
感染因素
某些微生物，如克雷白杆菌，与易感者自身组织具有共同抗原，可引发异常免疫应答。克雷白杆菌会引发肠道感染，因此认为强直性脊柱炎与肠道感染有关。部分男性病人有前列腺炎、精囊炎，因此认为泌尿生殖系统感染是强直性脊柱的重要诱发因素。此外，结核感染和局部感染也有可能诱发强直性脊柱炎。
免疫异常
强直性脊柱炎患者的白细胞趋化性增高，吞噬能力增强。淋巴细胞增生，活性增加，参与组织的损伤。
体液免疫中，大多数强直性脊柱炎患者的免疫球蛋白身高，在强直性脊柱炎患者的血清中存在多种自身抗体，这些抗体能诱发免疫反应，从而出现多关节炎，导致脊柱的僵硬和破坏。
环境因素
强直性脊柱炎是一种风湿病，潮湿与寒冷的生活环境对强直性脊柱炎的发病有重要作用，风、寒、湿的环境可作为诱发因素促使发病。
其他因素
强直性脊柱炎多发于青壮年男性，存在明显的性别差异，男女内分泌存在差异，因此可能与内分泌有关。代谢障碍、外伤、变态反应、神经营养障碍也认为可能与本病发生有一定的关系。
总结
强直性脊柱炎的病因尚不完全清楚，目前仍没有一种能完全解释强直性脊柱炎发病的完整学说。一般认为强直性脊柱炎是多因素相互影响的结果。